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癌症發生機制研究“缺失的拼圖”找到

《自然》雜誌上的一篇論文顯示,美國北卡羅萊納大學教堂山分校和北卡羅萊納大學萊恩伯格綜合癌症中心的研究人員發現了一種激活特定基因、導致癌症發生的新機制。此次研究可為攻擊癌細胞開闢新的治療路徑。

新研究表明,融合兩個無關基因的突變可以促進一種稱為“液—液相分離”的過程,類似於油和水混合在一起,但二者又不能完全融合的過程一樣。該過程發生在細胞核內,能夠形成具有各種物理特性的隔室,從而導致了急性白血病等癌症的發生。

為了解這一過程,研究人員對攜帶一種名為NUP98-HOXA9的常見基因融合的癌細胞進行了實驗。這種異常融合只存在於白血病患者的血細胞中。

NUP98-HOXA9產生的蛋白質有無結構的延伸部分,被稱為內在無序區(IDR)。研究人員發現,當NUP98-HOXA9蛋白質在細胞核中的濃度達到一個臨界值時,IDRs就會促進液—液相分離過程,導致NUP98-HOXA9變成階段性的或被分隔的狀態,使得NUP98-HOXA9蛋白與DNA結合得更加緊密。結合後,在二者相分離時會產生一種被稱為超級增強子的獨特模式,這會讓NUP98-HOXA9融合蛋白活性更強,從而導致侵襲性白血病的形成。

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同時,研究人員還發現,在液—液相分離後,NUP98-HOXA9融合蛋白可以通過創建染色質環來影響基因組的三維結構。染色質環能幫助控制基因組哪些區域活躍,哪些區域不活躍。它能將其調節區與癌症基因聯繫起來,增加癌症基因的表達和致命性,從而推動癌症發展。研究人員指出,此次發現是由“相分離”形成染色質環的第一個明確的證據。

本文主要作者之一、北卡羅萊納大學醫學院細胞生物學和生理學助理教授道格拉斯·潘斯蒂爾表示,由於在其他惡性腫瘤中也觀察到了類似的基因融合,因此,此次發現的新機制也可用於解釋其他類型癌症發展的原因。

另一位主要作者、該校生物化學、生物物理學和藥理學副教授格雷格·王說:“’相分離’及其在癌症中的作用一直是癌症研究中一塊缺失的拼圖。”這一過程也可能影響神經退行性疾​​病,如阿爾茨海默氏症,液—液相分離可能就是造成患者大腦中斑塊積聚的部分原因。從理論上講,一種專門破壞或溶解這種相分離狀態的藥物可能成為新的療法。

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